Эффективность ЭКО в естественных циклах: обзор литературы

Эффективность ЭКО в естественных циклах: обзор литературы

 Сначала считалось, что ЭКО возможно только в естественных циклах. Но затем, по мере развития медицины, его постепенно стали замещать на экстракорпоральное оплодотворение  со стимуляцией яичников. И, хотя  ЭКО без стимуляции  стало менее популярным, оно по-прежнему обладает рядом неоспоримых преимуществ: отсутствие риска многоплодной беременности, развития гиперстимуляции яичников, быстрота проведения. К достоинствам этого метода относится и тот факт, что женщины испытывают меньшую тревогу и волнение, связанные с процедурой. Единственным существенным недостатком  можно считать лишь большее количество попыток, необходимых для получения результата.

 Обзор литературы по этому вопросу помог нам более точно определить положительные и отрицательные стороны процедуры, проводимой без стимуляции.

 Из 20 описанных в литературе исследований 12 проводили только экстракорпоральное оплодотворение в естественных циклах, а остальных 8 – проводили сравнение между двумя методами. Вообще же авторы исследований анализируют 1800 циклов (ЕЦ). Этого более чем достаточно для получения ясной картины по данному вопросу.

 Немного статистики: при процедурах было пересажено 819 эмбрионов (или же 45% на 1 цикл), было зафиксировано 120 беременностей (то есть 15,8% на один перенос эмбриона или 7,2% на каждый цикл). Этот не очень высокий показатель связан с тем, что зачастую пик ЛГ или овуляция наступали раньше предполагаемого времени.

 Тем не менее, процедура в естественных циклах более привлекательна для пациентов, поскольку несет меньшие риски осложнений, отличаясь при этом  меньшей стоимостью по сравнению  с процедурой  стимуляции яичников.

 Введение

 Первое экстракорпоральное оплодотворение, которое завершилось беременностью, проводилось  именно  в естественном менструальном цикле. Но позднее стимулированные циклы стали использоваться значительно чаще. Благодаря специальным препаратам (таким как гонадотропные гормоны, а также антагонисты гонадотропин-релизинг гормонов) появилась возможность получать одновременно несколько яйцеклеток хорошего качества, увеличивая вероятность наступления беременности.

 Но, как оказалось, это достижение имеет  обратную сторону. Применение гормональных препаратов часто дает такие осложнения, как гиперстимуляция яичников, а также многоплодная беременность. Чтобы увеличить шансы на успех, подсаживают сразу 3-4 эмбриона вместо одного.  20-30% таких манипуляций заканчивается развитием многоплодной беременности (Nygren and Andersen, 2001). По сравнению с обычной беременностью риск появления двух плодов возрастает в 20 раз, а 3-4 плодов – в 400 раз! (Kauma, 1997).

 Для будущей матери и для ребенка такая беременность имеет определенный риск  – она часто заканчивается преждевременными родами, а дети рождаются более ослабленными. (Elster et al., 2000; Bergh et al.,1999). Например, перинатальная смертность по статистике среди близнецов  в 5-6 раз выше (Lieberman, 1998).

 Другое, не менее опасное для здоровья и жизни женщины осложнение – гиперстимуляция яичников - происходит при  каждой десятой процедуре(Beerendonk and al.,1998; Elchalal and Schenker, 1997), а повторный цикл  со стимуляцией овуляции увеличивает риск развития рака яичников (Duckitt and Templeton, 1998)..

 Помимо этого, существует моральная и религиозная  проблема, когда возникает необходимость удаления лишних эмбрионов (редукция).

 Сегодня действия специалистов направлены на то, чтобы уменьшить негативные для здоровья женщины последствия экстракорпорального оплодотворения, а именно: проводить пересаживание только одного эмбриона, использовать стимуляцию яичников по минимуму. Такая врачебная стратегия называется дружественной пациентам и , как правило, позволяет избежать осложнений. Но даже при таком бережном подходе многоплодная беременность развивается в 5-14% случаев.

 Наиболее максимальной дружественностью к женщинам обладает экстракорпоральное оплодотворение без стимуляции, так как риск многоплодной беременности и нарушения функции яичников практически отсутствует. К тому же, этот метод требует меньших физических и временных затрат.

 Преимущества его очевидны, осталось только определить его эффективность. Именно на  это был нацелен анализ литературы, который мы приводим ниже. Нас  интересовал преимущественно  процент успешных попыток, а также материальная сторона проблемы.

 Выбор литературы

 Объекты 

Основная цель нашего обзора: 1) выявить соотношения успешных беременностей и начатых циклов ЭКО без стимуляции яичников. 2) сравнить эффективность процедур со стимуляцией и без нее  3) найти наиболее оптимальное соотношение между ценой и эффективностью процедуры.

  Критерии отбора

Мы отбирали только те исследования, где не использовались медикаменты. Исключение составляют лишь овуляторные дозы ХГ. Также мы учитываем только те данные, с помощью которых можно было определить процентное соотношение успешных беременностей и начатых циклов.

 Методы выбора литературы

 Поиск нужной информации мы проводили при помощи поисковых систем Embase и Medline по таким ключевым словам, как ИКСИ, ЭКО, естественный цикл, спонтанный цикл и нестимулированный цикл. Нас интересовал период с 1989г. по июль 2001г.

 Мы изучили список литературы, приведенный группами исследователей, а также книги тезисов Европейского общества репродукции человека и эмбриологии, а также Американского сообщества репродуктивной медицины.

 Все публикации прошли тщательный анализ. Это было необходимо для того, чтобы посчитать соотношение успешных беременностей и начатых циклов  без стимуляции яичников, а также определить число незавершенных процедур. Мы не обнаружили исследований, где бы сравнивалась эффективность и стоимость  экстракорпорального оплодотворения без стимуляции, хотя каждый обзор содержал данные о  затратах, связанных с процедурой (Daya et al,, 1995; Aboulghar et al., 1995; Nargund et al., 2001).

 Исследования, которые не были учтены

 Из 33 найденных нами публикаций мы не стали учитывать 13. 5 из них  не содержали информации о количестве начатых циклов,  4 –  данных о числе успешных беременностей, а  1 рассматривало данные лечения пациенток старше 44 лет.

 Контроль  цикла и определение  времени для пункции ооцитов

 По данным исследований,  цикл преимущественно контролировался с помощью УЗИ на 6-11 день цикла или за 2-4 дня до наступления овуляции. Одно исследование содержало информацию об анализах сыворотки крови для определения уровня ЛГ и эстрадиола (Zayed et al., 1997).

 Чаще всего решающим моментом для проведения пункции служило время инъекции овуляторной дозы ХГ.

 Если содержание эндогенного ЛГ было максимальным, то принималось решение об отмене пункции или же забор фолликула переносился на более ранний срок. Инъекция ХГ проводилась, когда фолликул достигал размера 1-2 см. Два исследования не содержали информации о размере фолликула (Lindheim et al., 1997, Tomazevic et al., 1996).

Между инъекцией ХГ и пункцией ооцитов, как правило, проходило от 31-го до 36-ти часов.

 Одно исследование описывало планирование пункции только по спонтанному пику ЛГ. (Zayed et al., 1997), для чего у женщин брали кровь на анализ от 2 до 5 раз за сутки. При этом пункция ооцита проводилась через 34-36 часов после пика ЛГ.

 8 исследованиях  определяли подходящий момент для инъекции овуляторной дозы ХГ  на основании размера фолликула, и одновременно по анализу сыворотки крови  определяли значение эстрадиола.

 Отмена пункции ооцитов

 Одним из основных недостатков экстракорпорального оплодотворения  без стимуляции яичников называют огромное количество отмененных циклов из-за преждевременной овуляции или раннего наступления пика ЛГ.

 Чтобы рассчитать время пункции ооцитов, используют два основных подхода.

 При первом  время рассчитывается от момента инъекции ХГ, а отмена происходит, если обнаружен спонтанный пик ЛГ. Исследования, где использовался именно этот способ, указывали, что пункция состоялась в 28-86% от всех начатых циклов. Всего из 1238 начатых циклов пункция была проведена в 833, что  составляет чуть больше 67%.

 Одно исследование  при подготовке к процедуре без стимуляции использовало инъекции индометацина для того, чтобы предотвратить разрыв фолликула. Благодаря этому число отмененных пункций из-за преждевременной овуляции уменьшилось до 3,5%. Отмена пункций по другим причинам составляет 10% случаев (Nargund et al., 2001).

 Другие исследования также подробно описывают причины отмены. Всего  говорится о 1199 циклах экстракорпорального оплодотворения. Причиной отмены 199 из них явилась ранняя овуляция или более ранний пик ЛГ.  94 случая -  проведение процедуры было отложено из-за плохого роста фолликула, формирования фолликулярных кист или по другим причинам.

 Три исследования содержат информацию об обязательном использовании обезболивания при пункции. Два отмечают, что оно проводилось только по просьбе пациентки. Три сообщают – никакое обезболивание не применялось. Остальные исследования по данному вопросу ничего не упоминают.

Поддержка лютеиновой фазы

 Вопрос о поддержке лютеиновой фазы при проведении экстракорпорального оплодотворения (ЕЦ) остается неясным. 10 исследований сообщают, что  данная поддержка после пересадки эмбриона проводилась. Из 535 переносов эмбриона успешными оказались 79. Это составило 15%.

 Авторы двух исследований отмечают, что поддержка лютеиновой фазы не проводилась. При этом из 70 пересадок успехом завершились 12 (17,1%).

 8 исследований не упоминают об этом моменте, и при этом  пересадка 214 эмбрионов привела к развитию беременности у 38 пациенток (17,8%).

 Процент оплодотворения и процент циклов, в которых был проведен перенос эмбрионов

 При лечении бесплодия методом ЭКО  минимальное число оплодотворений яйцеклетки  составило 44,2%, а максимальное – 100% на одну яйцеклетку. Циклы  ИКСИ имели минимум  56,3%, максимум - 62,5%. Патологическое оплодотворение клетки (триплоидия) наблюдалось не максимально в 18,2%.

 Соотношение между пересадкой эмбрионов и начатыми циклами составило 22,7-80%,  а между пересадкой эмбрионов и начатыми циклами – 35,7-100. По большей части возможен перенос только одного эмбриона, хотя 8 исследований отмечали, что применялась пункция двух или трёх яйцеклеток.

 Соотношение цена/эффективность

 Везде отмечалось, что стоимость экстракорпорального оплодотворения в естественных циклах намного ниже, но для объективной оценки ситуации этого все-таки недостаточно.

 По данным одного исследования,  стоимость ЭКО без стимуляции в 5 раз ниже стоимости ЭКО со стимуляцией. По данным других исследований, стоимость процедуры без стимуляции составляет 23% от стоимости ЭКО со стимуляцией.

 По утверждениям авторов, использование ЭКО (ЕЦ) позволяет сэкономить 5000-9000 фунтов из расчёта на каждую беременность.  (Nargund et al., 2001).

 Авторы также упоминают экстракорпоральное оплодотворение без стимуляции стоимостью 1200 долларов. Если учитывать только те беременности, которые завершились рождением живых детей по отношению к начатым циклам без стимуляции (6,8%), то средняя цена лечения бесплодия составляет около 17 500 долларов на одного ребенка.

 При этом стоимость одной процедуры  при  стимулированных циклах – 5680 долларов, включая крио-перенос. Показатель нормальных родов при этом – 14,3%. Если же учитывать общее число пересадок качественных эмбрионов и крио-пересадки, после которых роды живым ребенком составляют 1,8%, то стоимость лечения бесплодия составляет 35 000 долларов (Daya et al., 1995).

 Дискуссия 

Отобранные нами исследования содержат 129 случаев нормально протекающих беременностей, которые возникли после 1800 начатых циклов. Бесплодие лечилось методами ИКСИ или ЭКО (ЕЦ).

 Ряд авторов считают ЭКО без стимуляции альтернативой ЭКО со стимуляцией овуляции, и предлагают эту процедуру женщинам, у которых существует плохой ответ яичников на стимуляцию овуляции. (Feldman et al., 1998; Lindheim et al., 1997; Bassil et al., 1999).

 И всё же различные работы содержат разные протоколы  мониторинга и характеристики пациенток. Различаются и результаты лечения бесплодия. Часто приводится только высокий показатель отмены циклов (29%), случившихся по разным причинам.

 Момент для пункции яйцеклетки отсчитывался от времени инъекции овуляторной дозы ХГ. Не всегда при регистрации пика ЛГ до инъекции ХГ отменялись лечебные циклы.  Есть  данные об успешном использовании индометацина, как препарата, который позволяет отсрочить процесс овуляции. (Nargund et al., 2001).

 Одна из интересных стратегий предполагает снизить количество отмененных циклов, которые вызываются преждевременной овуляцией или более ранним ростом ЛГ, при помощи антагонистов гонадотропин-релизинг гормонов. Эти препараты назначали пациентке на протяжении нескольких дней после того, как начинал развиваться доминантный фолликул. В трёх исследованиях такой подход позволил снизить процент отмененных циклов по причине преждевременной овуляции до 0-9%.

 Недостаточное число успешных попыток зависит также от невысокого процента успешных пункций ооцитов (от 57,1%  до 100%). Можно повысить эффективность данной процедуры путем промывания полости фолликула при пункции, но это усиливает неприятные ощущения у женщин.

 Показатели имплантации ЭКО без стимуляции составляют примерно 50%. Такие низкие показатели объясняются тем, что в исследовании принимали участие женщины со слабым ответом яичников на стимуляцию, а также женщины, у которых в анамнезе уже было несколько неудачных попыток.

 Существует мнение, что при экстракорпоральном оплодотворении без стимуляции эндометрий матки более восприимчив, чем при стимулированных циклах. Наиболее вероятная причина  - это уровень гормонов, который после стимуляции овуляции значительно превышает физиологические нормы (Simon et al., 1998; Fossum et al., 1989; Basir et al., 2001). А уровень гормонов при ЭКО (ЕЦ) предположительно способствует хорошей восприимчивости эндометрия.

 Снижение же процента имплантации происходит из-за того, что отсутствует возможность выбрать эмбрион более высокого качества.

 Если при экстракорпоральном оплодотворении без стимуляции  проводится пункция второго фолликула,  можно получить несколько эмбрионов. Однако авторы одного исследования отмечают, что яйцеклетка, полученная из второго фолликула, имеет более низкую возможность оплодотворения (41% против 100%). Но даже несмотря на низкие показатели оплодотворения яйцеклетки, полученной из вторых фолликулов, этот факт позволял достичь большего количества наступивших беременностей, благодаря переносу не одного, а двух или трёх эмбрионов. Соотношение – 31% вместо 13%.

 Предлагаются  два объяснения этому факту: 1) на успешное завершение  влияет пересадка более чем одного эмбриона, или 2) эмбрионы, полученные из второй яйцеклетки, больше расположены к имплантации.

 Необходимость поддержки лютеиновой фазы основывается на теории, согласно которой  аспирация фолликулярной жидкости провоцирует повреждение клеток гранулёзы, приводя к дисфункции жёлтого тела (Garcia et al., 1981).

 Однако  эти выводы делались не по результатам тех данных, которые содержал обзор. Сравнение развивающихся беременностей производилось в разных исследованиях – там, где осуществлялась поддержка лютеиновой фазы, и там, где её не было.

Чтобы с максимальной точностью можно было выяснить эффективность процедуры без стимуляции, более целесообразно использовать данные накопленного процента нормальных беременностей, а не простых показателей беременностей по отношению к начатым циклам.

 Сравнив данные трех исследований, использованных в обзоре, мы получили такие накопленные показатели беременностей: 43% и 47%, которые наступили соответственно после 3-х и 5-ти аспираций яйцеклеток  (Aboulghar et al., 1995, Poulson et al., 1992) и 46% после 4-х начатых циклов (Nargund et al., 2001).

 ЭКО в естественных циклах обладают множеством потенциальных плюсов

 Как показывают данные исследований, при процедуре без стимуляции обычно пересаживается один эмбрион, что сводит к нулю вероятность возникновения многоплодной беременности. При процедуре со стимуляцией вследствие переноса нескольких эмбрионов такой показатель весьма высок.  Между тем,  со стимуляцией тоже можно избежать развития многоплодной беременности, если проводить пересадку только одного эмбриона вместо двух или трех. Современные технологии позволяют выбрать наиболее качественный эмбрион и повысить тем самым вероятность развития беременности.

 Некоторые исследования, где уже применялся такой подход, внушают определенный оптимизм: вероятность наступления беременности после пересадки одного эмбриона составляет от 2 до 48%  (Martikainen et al.,2001, .Vilska et al., 1999; Gerris et al., 1999; ESHRE Campus Course Report, 2001).

 Показатели нормальных родов повышаются также за счёт беременностей, которые наступили после пересадки криоэмбрионов  (Tiitinen et al., 2001).

 Однако метод пересадки при  экстракорпоральном оплодотворении со стимуляцией одного эмбриона пока ещё не является стандартным и используется лишь тогда, когда у пациентки имеется хороший прогноз наступления беременности  (Nygren and Andersen, 2001).

 Использование ЭКО без стимуляции овуляции  позволяет избежать возникновения у пациенток синдрома гиперстимуляции яичников. Также данный метод не создает религиозно-этических проблем, которые возникают при замораживании лишних эмбрионов. К тому же,  ЭКО без стимуляции являются требуют меньших финансовых затрат и способствуют уменьшению эмоционального напряжения (Hojgaard et al., 2001).

 Экстракорпоральное оплодотворение без стимуляции овуляции из расчета на один цикл обходится дешевле, а также требует меньше временных затрат от специалистов. Пациентки не подвергаются воздействию гормональных препаратов. Вообще,  экстракорпоральное оплодотворение без стимуляции обходится примерно в 4-5 раз дешевле (Nargund et al., 2001; Aboughar et al., 1995).

 Но все же для достоверного сравнения двух методов данных пока недостаточно. Не хватает полного сравнения ЭКО в естественных циклах по отдельности с одним циклом экстракорпорального оплодотворения со стимуляцией, при котором осуществлялась пересадка одного эмбриона, а также с ЭКО со стимуляцией с пересадкой нескольких эмбрионов.

 Те исследования,  где выполнялось такое сравнение, позволяют  соотнести эффективность этих двух методов. Для более полной картины  необходима информация о стоимости процедуры из расчета на каждого рожденного ребенка с учетом расходов на устранение осложнений, так как известно, что при рождении двух или более детей медицинская помощь более дорогостоящая, чем при рождении одного малыша (Luke et al., 1996; Kallahan et al., 1994). Поэтому проведение процедуры в естественных циклах обладает значительной финансовой экономией, так как  риск развития многоплодной беременности или  гиперстимуляции яичников равняется нулю.

 Но следует учитывать  тот факт, что при ЭКО (ЕЦ) порой требуется большее количество попыток, чтобы достичь желаемой беременности. По этой причине общие затраты могут превысить те расходы, которые вероятны при осуществлении процедуры при стимулированных циклах.

 Таким образом, соотношение эффективности и стоимости процедуры зависит лишь от того, насколько эффективной будет конкретная стратегия, а значит, будет различным в каждом конкретном случае.

 Заключение

 Экстракорпоральное оплодотворение без стимуляции овуляции является дружественной процедурой по отношению к пациенткам. Вероятность развития беременности при этом достигает 7% из расчета  на каждый начатый цикл, и 16% - из расчета  на одну пересадку эмбриона.

 Эффективность этой процедуры не слишком высока из-за большого количества отмененных циклов  вследствие преждевременной овуляции или более раннего пика ЛГ. Имеются определённые надежды, которые позволяют рассчитывать на повышение эффективности ЭКО без стимуляции благодаря применению индометацина или антагонистов ГнРГ, которые помогают предотвратить разрыв фолликула.

 Повысить эффективность ЭКО в естественных циклах можно также за счёт улучшения технологий оплодотворения яйцеклетки, таких как ИКСИ. Бесспорные преимущества экстракорпорального оплодотворения в естественных циклах дают надежду, что этот метод займет в лечении бесплодия достойное место.