Пробирка

Консенсусная рабочая группа по СПКЯ, спонсируемая Европейским Обществом Репродукции и Эмбриологии Человека (ESHRE) и Американским Обществом Репродуктивной Медицинсы (ASRM) в Фессалоники * Фессалоники 54603, Греция

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) представляет собой наиболее распространенную эндокринопатию, которая поражает 5-10% женщин репродуктивного возраста. Синдром характеризуется противоречивыми сведениями относительно диагностики и лечения. Необходимость установления универсальных диагностических критериев послужила толчком к проведению Роттердамского симпозиума в 2003 году, в течение которого эксперты по СПКЯ со всего мира пришли к консенсусу в отношении диагностики синдрома. Симпозиум был проведен при поддержке Европейского Общества Репродукции и Эмбриологии Человека (ESHRE) и Американского Общества Репродуктивной Медицины (ASRM).

Критерии, предложенные для диагностики СПКЯ на Роттердамском симпозиуме, были установлены таким образом, чтобы обеспечить возможность проведения исследований с адекватным дизайном и хорошей внутренней валидностью у пациентов с СПКЯ. Эти исследования должны помочь в определении различных фенотипов синдрома, в выявлении генетических механизмов развития, в оценке долгосрочных последствий и в описании оптимального лечения. Преимущества и недостатки этих критериев, и, в частности, различных фенотипов, обсуждались в последующих публикациях.

Несмотря на то, что был достигнут существенный прогресс в отношении разработки универсальных диагностических критериев Синдрома поликистозных яичников, оптимальный метод лечения для бесплодных женщин с СПКЯ до сих пор не определен. Были предложены различные методы, группирующиеся по внесению изменений в образ жизни, применению фармакологических препаратов [таких как кломифена цитрат (СС), инсулин-сенсибилизирующие препараты, гонадотропины и аналоги гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ)], применению лапароскопического нанесения насечек на яичники и применению вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ).

Признание противоречий в отношении лечения этого загадочного синдрома обусловило проведение второго международного симпозиума при поддержке ESHRE и ASRM, который прошел в Фессалониках (Греция) в 2007 году и касался терапевтических возможностей, имеющихся у женщин с бесплодием и СПКЯ, имея целью ответы на важные вопросы, касающиеся значения различных методов лечения, доступных для этих женщин, их эффективности и безопасности. Как и в случае Роттердамской встречи, была приглашена группа международных экспертов для обсуждения лечения женщин с СПКЯ и бесплодием, с целью достижения консенсуса в отношении терапии. Читатель должен отметить, что подавляющее большинство доступных исследований использовали разные критерии определения СПКЯ. Тем не менее, участники конференции пришли к общему выводу, что просмотренные и цитируемые данные были адекватными для диагноза СПКЯ, независимо от используемых специфических критериев.

Внесение изменений в образ жизни

Преконцептуальное консультирование у женщин с синдромом поликистозных яичников требует выявления факторов риска репродуктивных неудач и коррекции их до начала лечения. В этом отношении особое внимание следует уделить наличию ожирения и его центрипетальному распределению, которое может варьировать в зависимости от этнической принадлежности и географической области, а также рекомендовать добавки фолатов всем женщинам и прекращение курения, если это приемлемо. Хорошо известно, что ожирение ассоциируется с ановуляцией, потерями беременности и поздними осложнениями беременности (преэклампсия, гестационный диабет и т.д.).

Ожирение часто встречается у женщин с СПКЯ и ассоциируется с неудачей или задержкой ответа на различные методы предлагаемой терапии, в частности, введение кломифенцитрата, гонадотропинов и лапароскопическую диатермию яичников. Снижение веса рекомендуется в качестве терапии первой линии у женщин с ожирением и СПКЯ, которые стремятся к беременности. Эта рекомендация основывается на преимуществах потери веса, которое наблюдалось при многих других состояниях, таких как диабет и сердечно-сосудистые заболевания, а также на сведениях о связи ожирения с неблагоприятным репродуктивным исходом. Однако следует отметить недостаточное количество исследований, подтверждающих связь между потерей веса перед зачатием и увеличением частоты живорождения у женщин с ожирением, страдающих СПКЯ или без СПКЯ. С другой стороны, в многочисленных обсервационных исследованиях отмечается, что потеря веса ассоциируется с повышением частоты спонтанной овуляции у женщин с синдромом поликистозных яичников, в то время как о беременности сообщается после потери уже 5% первоначальной массы тела.

Лечение ожирения многогранно и включает бихевиоральное консультирование, терапию, направленную на образ жизни (диета и физические упражнения), фармакологическое лечение и хирургию ожирения. Однако не проводилось исследований с адекватным дизайном, которые определили бы выбор таких вмешательств для преодоления бесплодия у женщин с СПКЯ. В целом комбинация медикаментозной и бихевиоральной терапии обеспечивает максимальную потерю веса. Эффекты снижения калорийности, повышения физической активности и фармакологических препаратов, снижающих вес, в периконцептуальном периоде неизвестны и могут оказывать неблагоприятное влияние на задачу живорождения. Эти вмешательства следует проводить до беременности, но не одновременно с лечением бесплодия, до тех пор, пока соотношение риска и преимуществ такой терапии в отношении беременности не будет лучше изучено.

Диета

Является общепризнанным тот факт, что ограничение энергопотребления необходимо для снижения веса. Действительно, раннее улучшение репродуктивной функции, еще при отсутствии видимой потери веса, вероятно, связано с ограничением потребления энергии как таковым. Однако не существует однозначного мнения о том, что должна включать в себя оптимальная диета для женщин с синдромом поликистозных яичников. Возрождение диеты Аткинса в последние годы вызвало появление значительного интереса к крайне низкокалорийным диетам и способствовало значительному снижению веса тела при СПКЯ (12% за 24 недели) и улучшению репродуктивных исходов. Ряд диетических подходов обнаружили эффективность в отношении снижения веса тела и улучшения репродуктивной функции, но лишь в двух рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ) сравнивался эффект различных диет у женщин с СПКЯ, однако эти исследования не обнаружили различий диетических паттернов по влиянию на потерю веса и репродуктивные исходы.

Все большее количество доказательств у женщин без СПКЯ свидетельствуют о том, что диеты с низким содержанием глюкозы могут оказывать благоприятное влияние на гиперинсулинемию и ее метаболические последствия. Это имеет особое значение у женщин с СПКЯ, учитывая значимую взаимосвязь между инсулинорезистентностью и репродуктивным здоровьем. В отсутствие доказательств I уровня рекомендуемой диетой для женщин с синдромом поликистозных яичников является гипокалорийная диета (дефицит калорий 500 ккал/сут.) при снижении гликемической нагрузки, а при неудаче - любая низкокалорийная диета, которая является приемлемой для пациента и позволяет достичь 5% снижения веса.

Физические нагрузки

Недостаточная физическая активность может объяснять тот факт, что женщины с СПКЯ имеют тенденцию к повышенному весу / ожирению. Базальный уровень активности, согласно собственным сообщениям женщин, ниже у пациенток с синдромом поликистозных яичников, в сравнении с контрольными женщинами. В нескольких исследованиях оценена роль физических упражнений самих по себе в отношении улучшения репродуктивной функции при СПКЯ. В пилотном исследовании, в котором изучались физические нагрузки и консультирование по питанию при синдром поликистозных яичников женщины разделялись на группы, в одной из которых проводилось только консультирование по питанию, в другой – консультирование в сочетании с физическими нагрузками. Не наблюдалось различий между группами в отношении потери веса или восстановления менструации .

В нескольких исследованиях была изучена комбинация диетотерапии и физических нагрузок. Большинство из этих исследований, однако, не являлись рандомизированными исследованиями, и выполнение упражнений не контролировалось, скорее, они представляли часть консультирования по образу жизни. Несмотря на то, что снижение веса само по себе, по-видимому, улучшает частоту менструаций, изолированный вклад физических нагрузок в этих исследованиях не может быть определен. Ясно, что регулярные физические нагрузки являются важным компонентом программ по снижению веса, поскольку они ассоциируются с лучшим результатом долгосрочного поддержания сниженного веса. Однако независимая роль упражнений в отношении достижения снижения веса и улучшения репродуктивных исходов менее очевидна. Повышенная физическая активность рекомендуется женщинам с синдромом поликистозных яичников и ожирением, однако во всех случаях – после анализа вероятных ортопедических и сердечно-сосудистых ограничений.

Фармакотерапия и хирургия ожирения

Имеющиеся литературные данные подтверждают значение адъювантного применения хирургических вмешательств и фармакологических препаратов, направленных на снижение веса, для лечения ожирения при СПКЯ, хотя необходимо проведение крупных клинических исследований. У женщин с патологическим ожирением фенотип синдрома поликистозных яичников встречается очень часто. Особенно важно то, что течение этой патологии значительно улучшается при стойком снижении веса после хирургического лечения ожирения. Фармакологические препараты, направленные на терапию ожирения, использовались у женщин с СПКЯ и ожирением, хотя опубликовано очень незначительное количество качественных исследований. Как орлистат, блокирующий всасывание жира в кишечнике, так и сибутрамин, подавляющий аппетит, оказывают не зависящий от потери веса эффект в отношении уровня андрогенов и инсулинорезистентности. Следует отметить, что эти методы лечения нельзя рассматривать как терапию ожирения первой линии у женщин с синдромом поликистозных яичников.

Инсулинсенсибилизирующие препараты

Инсулинсенсибилизирующие препараты в настоящее время применяются для лечения диабета, кроме того, проявлен существенный интерес к их использованию при лечении женщин с синдромом поликистозных яичников. К числу доступных инсулинсенсибилизирующих агентов относятся метформин (бигуанид) и тиазолидинедионы (пиоглитазон и розиглитазон). Основной опасностью при применении метформина является лактоацидоз, который часто наблюдается у пациентов группы высокого риска с почечной, печеночной или хронической сердечной недостаточностью. Основной опасностью при применении тиазолидинедионов является гепатотоксичность, имеются также данные о повышении сердечно-сосудистой заболеваемости на фоне применении розиглитазона. Что касается их применения при беременности, то метформин относится к препаратам категории В, по классификации FDA, то есть либо исследования репродуктивной функции животных не обнаружили риска для плода, но контролируемых исследований у женщин не проводилось, либо исследования на животных обнаружили нежелательный эффект, не подтвержденный в контролируемых исследованиях у женщин. Пиоглитазон и розиглитазон относятся к препаратам категории С, то есть либо в исследованиях на животных были выявлены нежелательные эффекты в отношении плода, а контролируемых исследований у женщин не проводилось, либо исследований как у женщин, так и у животных не проводилось.

У женщин с синдромом поликистозных яичников метформин, по-видимому, снижает  уровень инсулина натощак, но не вызывает существенных стойких изменений ИМТ или соотношения объема талии и бедер. Что касается применения метформина для индукции овуляции, в двух рандомизированных контролируемых исследованиях было показано, что метформин не увеличивает частоты живорождений по сравнению с изолированным применением кломифенцитрата как у женщин с ожирением, так и у женщин с нормальным весом, страдающих СПКЯ.  Хотя имеются соображения относительно того, что лечение метформином во время беременности может препятствовать развитию осложнений, в настоящее время такое применение может использоваться только в исследовательских целях.

Гонадотропины и аналоги ГнРГ

Задачей индукции овуляции у женщин с ановуляторным синдром поликистозных яичников является восстановление фертильности и достижение рождения одного живого плода. Метод индукции овуляции при использовании терапии гонадотропинами основывается на физиологической концепции о том, что инициация и поддержание роста фолликула могут быть достигнуты с помощью преходящего повышения уровня ФСГ выше пороговой дозы  в течение времени, достаточного для того, чтобы образовалось определенное количество развивающихся фолликулов. Применение этой концепции имеет решающее значение при проведении индукции овуляции у женщин с СПКЯ, поскольку они в особенности склонны к развитию избыточного количества фолликулов.

Эффективность
В целом низкодозовые режимы сопровождаются монофолликулярной овуляцией с частотой  около 70%, беременностью - с частотой около 20% и частотой многоплодного живорождения 5,7%. Соответственно, частота многоплодных беременностей (менее 6%) и синдрома гиперстимуляции яичников (менее 1%) низка. Эти результаты имеют преимущество в сравнении с неприемлемо высоким риском множественного развития фолликулов, многоплодных беременностей (36%) и тяжелого синдрома гиперстимуляции яичников (4,6%), наблюдаемыми при использовании стандартных высокодозовых протоколов.

Лапароскопические операции на яичниках

Хирургические методы индукции овуляции прошли путь развития от традиционной краевой резекции до современных минимально инвазивных методик, обычно с использованием лапароскопической диатермии или лазерной каутеризации яичников. Нанесение множества насечек на яичник с помощью диатермии или лазера известно под названием «пункция яичников» («ovarian drilling»).

Показания к лапароскопическим операциям на яичниках
Основным показанием к лапароскопической операции на яичниках является резистентность к СС у женщин с ановуляторным синдром поликистозных яичников. Лапароскопические операции могут также рекомендоваться женщинам со стойкой гиперсекрецией ЛГ, либо в естественных циклах, либо в ответ на СС, поскольку они могут сопровождаться снижением секреции ЛГ. Кроме того, лапароскопические операции могут оказаться эффективными у ановуляторных женщин с СПКЯ, которым требуется лапароскопическая оценка органов таза или которые живут слишком далеко от клиники, в связи с чем тщательный мониторинг, необходимый во время проведения стимуляции гонадотропинами, невозможен.
Обширная диатермия яичников не является методом предотвращения гиперреактивности на экзогенные гонадотропины. Кроме того, оперативное вмешательство на яичниках предлагается при наличии показаний, не связанных с бесплодием, например, для лечения нерегулярных менструаций или гиперандрогении. В связи с неотъемлемым риском оперативного вмешательства и отсутствием долгосрочных данных рандомизированных клинических исследований, оперативное лечение не может быть рекомендовано при этих обстоятельствах.

Вспомогательные репродуктивные технологии: экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО)

В принципе ановуляция не является показанием для экстракорпорального оплодотворения. Логически обоснованным методом лечения у женщин с синдромом поликистозных яичников является индукция овуляции, в частности, с помощью СС, а в случае его неэффективности – с помощью экзогенных гонадотропинов. Основным осложнением индукции овуляции является 10% вероятность многоплодных беременностей, в особенности при использовании терапии гонадотропинами.

При неэффективности снижения веса, антиэстрогенной терапии или лапароскопической операции на яичниках можно предположить, что индукция овуляции экзогенными гонадотропинами может быть пропущена и заменена стимуляцией яичников и ЭКО. При использовании экстракорпорального оплодотворения с переносом одного эмбриона риск многоплодных беременностей в значительной степени снижается. У женщин с СПКЯ, у которых имеется сопутствующая патология, ЭКО показано, например, в случаях поражения труб, тяжелом эндометриозе, необходимости преимплантационной генетической диагностики и мужском факторе бесплодия.

Эффективность
В недавно проведенном мета-анализе было показано, что частота отмены циклов значительно увеличивается у пациенток с синдромом поликистозных яичников (12,8 по сравнению с 4,1%). Продолжительность стимуляции значительно больше у пациенток с СПКЯ (1,2 дня), даже если суточная доза ФСГ аналогична таковой у женщин без СПКЯ. У женщин с СПКЯ получают значительно больше кумулюсно-ооцитарных комплексов, однако частота оплодотворения аналогична таковой у женщин без синдрома поликистозных яичников.

Что касается вероятности наступления беременности, частота клинической беременности на начатый цикл аналогична (около 35%) у пациенток с СПКЯ и без СПКЯ. То же имеет место в отношении частоты беременностей на пункцию ооцитов и перенос эмбриона (ПЭ). Специальные данные о частоте успеха переноса одного эмбриона у женщин с синдромом поликистозных яичников пока отсутствуют.

Общие комментарии
Первоначальные исследования показали, что многие характеристики, связанные с СПКЯ, такие как ожирение, гиперандрогенемия и поликистозные яичники, являются прогностическими факторами неблагоприятного исхода индукции овуляции. Были разработаны мультивариантные модели, прогнозирующие овуляцию и беременность после применения СС; вероятность успеха и осложнения после применения гонадотропинов и лапароскопических операций на яичниках. Эти наблюдения требуют подтверждения в независимых популяциях пациенток.

Эти методы постепенно могут привести к разработке более индивидуализированных алгоритмов лечения пациенток при индукции овуляции. В настоящий момент СС не может являться препаратом первого выбора у некоторых женщин, у которых ранее имели место неблагоприятные результаты на фоне применения СС. Аналогично, можно идентифицировать женщин, которым более показаны гонадотропины или лапароскопическая операция на яичниках в качестве терапии второй линии. У женщин старшего возраста экстракорпоральное оплодотворение может представлять собой предпочтительный вариант лечения, разумеется, при условии низкой вероятности многоплодной беременности, в случае если переносится один эмбрион.

Даже одноплодная беременность после индукции овуляции у женщин с синдромом поликистозных яичников характеризуется большей частотой осложнений беременности (таких как гестационный диабет, индуцированная беременностью гипертензия и преэклампсия) и неонатальных осложнений (преждевременные роды и госпитализация в отделение интенсивной терапии новорожденных).

Общие выводы

1 При обследовании женщин с предполагаемым синдромом поликистозных яичников, планирующих беременность, необходимо исключить все остальные проблемы здоровья женщины или проблемы бесплодия  данной пары.

2 Перед началом любых вмешательств должно быть проведено преконцептуальное консультирование с акцентом на образе жизни, в особенности на снижении веса и физических нагрузках у женщин с избыточным весом, на курении и употреблении алкоголя.

3 Рекомендуемым препаратом первой линии для индукции овуляции остается антиэстроген кломифенцитрат.

4 Рекомендуемым методом второй линии при безуспешном использовании СС является либо применение экзогенных гонадотропинов, либо лапароскопическая операция на яичниках. Оба метода имеют четкие преимущества и ограничения. Выбор должен проводиться индивидуально. Применение экзогенных гонадотропинов ассоциируется с повышенной вероятностью многоплодных беременностей и необходимостью тщательного мониторинга ответа яичников. Лапароскопическая операция на яичниках обычно эффективна менее чем у 50% женщин, и в таких случаях необходима дополнительная индукция овуляции.

5 В общем индукция овуляции (парадигма - СС и гонадотропины) высокоэффективна, кумулятивная частота живорождения составляет 72%.

6 Рекомендуемым методом лечения третьей линии является экстракорпоральное оплодотворение, поскольку этот метод эффективен у женщин с синдромом поликистозных яичников. Ожидается появление данных касательно переноса одного эмбриона у (молодых) женщин с СПКЯ, которым проводится ЭКО, что значительно снижает вероятность многоплодных беременностей.

7 Необходима разработка более индивидуализированных подходов к индукции овуляции с учетом первичных скрининговых характеристик женщин с синдромом поликистозных яичников. Такие методы могут приводить к отклонению от вышеуказанных стратегий индукции овуляции первой, второй и третьей линии в четко выделенных подгруппах пациентов.

8 Применение метформина при СПКЯ следует ограничить теми женщинами, у которых имеет место нарушение толерантности к глюкозе. На основании данных, доступных в современной литературе, рутинное применение данного препарата для индукции овуляции не рекомендуется.

9 В настоящее время нет достаточных доказательств, которые позволили бы рекомендовать клиническое применение ингибиторов ароматазы для рутинной индукции овуляции.

10 Даже одноплодные беременности при синдроме поликистозных яичников ассоциируются с повышенным риском для здоровья как матери, так и плода.